Herr Professor Krüger ist Koordinator des Rheumazentrums München in der Rheuma-Einheit der Medizinischen Poliklinik des Klinikums Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München und niedergelassener Internist & Rheumatologe (Praxiszentrum St. Bonifatius).
Wir haben ihn für Sie zum Thema „Rheumatoide Arthritis“ befragt.

Der Ausdruck „Rheuma“ ist mehr geeignet, Verwirrung zu stiften als Klarheit zu schaffen. Wie ist die Rheumatoide Arthritis definiert?

Es gibt mehrere hundert Krankheitsbilder, die unter dem Begriff „Rheuma“ zusammengefasst werden, aber die Rheumatoide Arthritis als solche ist an sich sehr gut definiert. Sie ist die häufigste entzündlich-rheumatische Erkrankung, mit einer vermuteten Prävalenz von etwa 0,8 - 1,0 Prozent. Die international übliche Definition orientiert sich bisher noch an den Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR). Das ist noch kein optimaler Zustand, weil das nicht eigentlich Diagnosekriterien, sondern Klassifikationskriterien waren, und es wird an entsprechenden Scores gearbeitet, die diese Definition noch etwas präzisieren, aber im Moment orientiert man sich noch am häufigsten an diesen Kriterien.

Welche sind das?

Ganz allgemein gesagt geht es dabei zunächst vor allem um die Anzahl der geschwollenen Gelenke, die Symmetrie des Gelenkbefalls, den Befall der kleinen Fingergelenke und der Handgelenke, weiterhin um eine anhaltende Morgensteifigkeit und (sofern schon vorhanden) den laborchemischen Nachweis des Rheumafaktors, diese Befunde müssen zumindest schon sechs Wochen vorhanden sein. Wenn diese Kriterien erfüllt sind (und einige wenige Differentialdiagnosen ausgeschlossen), dann ist an der Diagnose „RA“ nicht mehr zu zweifeln. Allerdings hinterlassen diese Klassifikationskriterien eine gewisse Grauzone im Frühstadium der Erkrankung, wenn der Patient zum ersten Mal über Gelenkbeschwerden klagt. Es besteht dann noch eine gewisse Latenzzeit bis zur Diagnose-Sicherung, man stellt solange die gezielte Behandlung noch hintenan und behandelt zunächst nur symptomatisch. Aber wir gehen heute davon aus, dass es in den allermeisten Fällen innerhalb von drei Monaten möglich sein sollte, die Diagnose zu sichern und dann auch mit dieser gezielten Therapie zu beginnen.

Wie viele Patienten in Deutschland sind von RA betroffen und wie hoch ist die Dunkelziffer?

Man geht relativ zuverlässig von einer Zahl von etwa 800.000 Patienten aus. Eine gewisse Dunkelziffer gibt es im Frühstadium der Erkrankung, wo bei vielen Patienten diese Diagnose noch nicht richtig erkannt ist, aber auch bei diesen wird sich die Krankheit bald typischer präsentieren und dann richtig diagnostizierbar sein. Allerdings ist die Phase der ersten zwei Jahre, in der sich die Diagnosestellung oft verzögert, zugleich die kritische Phase, denn die frühe, gezielte Behandlung hat nun einmal die besten Erfolgsaussichten, die beste Prognose.

Man sagt ja, dass die Patienten durchschnittlich erst nach eineinhalb Jahren zum Arzt kommen oder dort als RA-Patienten diagnostiziert werden – stimmt das? Dann wäre ja schon viel verloren?

„Nach anderthalb Jahren zum Arzt gehen“ ist nicht ganz richtig. Die Patienten gehen natürlich zum Arzt, wenn sie Schmerzen im Bewegungsapparat haben. Aber diese Schmerzen werden unter Umständen zunächst nicht auf die RA bezogen. Das heißt, die Patienten bekommen in dieser Zeit schon irgendwelche Schmerzmedikamente, aber der richtige Schluss zur Diagnose wird unter Umständen über lange Zeit noch nicht gezogen. Das hat mehrere Gründe: zum Einen, dass der eine oder andere Hausarzt nicht an diese Krankheit denkt, zum Anderen, dass es zu wenig Rheumatologen gibt. Selbst wenn an die Diagnose „RA“ gedacht wird, kann es dann sein, dass ein Hausarzt in der Umgebung keinen oder nur wenige Rheumatologen als Ansprechpartner hat und dass es deshalb lange dauert, bis er einen Termin für diesen Patienten bekommt.

Warum schreitet die RA gerade am Anfang rasch fort?

Das ist nicht bei allen Patienten der Fall, aber bei der Mehrheit. Es gibt auch wirklich milde, mehr wellenförmige Verläufe, bei denen sich die Destruktionen in Grenzen halten. Aber schätzungsweise 60 bis 70 Prozent der Patienten haben eine fortschreitenden Verlauf, und dies besonders intensiv im Frühstadium. Man kann oder muss davon ausgehen, dass das Immunsystem bei dieser Autoimmunerkrankung zu diesem Zeitpunkt am aktivsten ist. Zum Anderen kommen natürlich mit der Zeit zwangsläufig modulierende Effekte durch die Therapie hinzu, die den Verlauf verlangsamen. Selbst wenn ein Verzug eintritt und die Medikamente erst nach zwei bis drei Jahren gegeben werden, wirken sie ja von da an krankheitsverzögernd. Aber das, was in der Frühphase bereits abgelaufen ist (zum Beispiel Zerstörungen an Knochen und Bindegewebe), ist dann nicht mehr rückgängig zu machen.

Was weiß man heute über die Ursachen der RA?

Im Prinzip weiß man noch nicht allzu viel darüber. Eine genetische Prädisposition spielt sicherlich eine grundsätzliche Rolle, sie ist der Nährboden, auf dem die Krankheit entsteht. Aber das allein genügt zur Erklärung nicht, denn auch bei eineiigen Zwillingen kann durchaus der eine die Krankheit bekommen und der andere nicht. Ein Faktor von außen muss also eine wichtige zusätzliche Rolle dafür spielen, dass die Erkrankung tatsächlich zum Ausbruch kommt. Bezüglich dieses Faktors wird zwar sehr intensiv geforscht, aber man ist noch weit davon entfernt, Klarheit über diesen exogenen Faktor zu haben.

Warum sind Frauen häufiger betroffen als Männer?

Frauen sind in der Tat etwa dreimal so häufig betroffen wie Männer. Warum, das ist eine viel diskutierte Frage. Man kann daraus ableiten, dass möglicherweise hormonelle Faktoren eine Rolle spielen – nicht unbedingt, was die Ursachen betrifft; man sollte also nicht glauben, dass man die Krankheit durch eine Hormonsubstitution verhindern kann. Das ist sicher nicht der Fall. Aber ein wesentlicher Unterschied zwischen Mann und Frau liegt nun einmal im hormonellen Repertoire, gerade was die Immunmechanismen betrifft. Und deswegen geht man davon aus, dass möglicherweise hormonelle Faktoren eine begünstigende Rolle als Kofaktor für den Ausbruch der Erkrankung spielen, dass sie gewissermaßen die Reizschwelle senken.

Was sind die Leitsymptome der Rheumatoiden Arthritis und worin unterscheidet sich die RA von anderen Erkrankungen, die mit Gelenkbeschwerden einhergehen (Gicht, Arthrose usw.)?

Zum Einen ist es die Chronizität, es wird bei der RA ein Krankheitsprozess in Gang gesetzt, der dann kontinuierlich abläuft. Bei der Gicht dagegen handelt es sich um limitierte Anfälle, die im Verlauf weniger Tage wieder abklingen. Die RA ist also eine chronische Erkrankung, bei der Autoimmunmechanismen eine wichtige Rolle spielen. Vom klinischen Befallsmuster her ist die RA eine kaum verwechselbare Erkrankung, die mit einem symmetrischen Gelenkbefall einhergeht, die außerdem die typische lang anhaltende Morgensteifigkeit aufweist und die mit anderen entzündlichen Erkrankungen gemein hat, dass Schmerzen vor allem nachts – in Ruhe – und in den frühen Morgenstunden auftreten. Das ist ein Beschwerdebild, das für RA als entzündliche Erkrankung in Abgrenzung zur Arthrose typisch ist. Bei Arthrose zeigt sich der Schmerz eher bei starker Belastung; in Ruhe dagegen deutlich weniger.
Und nicht zu vergessen: Die RA ist eine systemische Erkrankung, die den gesamten Organismus und nicht nur den Bewegungsapparat betrifft. Es kommen also bei RA auch Systemmanifestationen hinzu: Der Patient fühlt sich krank, es kann zu Fieber kommen, es können Organe beteiligt sein, es kann eine Gefäßentzündung auftreten. Das alles sind Symptome, die bei rein auf die Gelenke limitierten Erkrankungen nicht vorkommen.

Bei welchen frühen Symptomen sollten Patienten aufmerksam werden und an die Möglichkeit einer RA denken?

Patienten und Hausärzte sollten daran denken! Der erste Leitbefund ist der Gelenkschmerz, der kann aber zunächst einmal sehr viele verschiedene Ursachen haben, eben auch Arthrose oder anderes. Wenn dieser Gelenkschmerz eher in Ruhe auftritt, weist dies auf ein entzündliches Krankheitsbild wie die RA hin. Und wenn man am Gelenk eine Schwellung mit Überwärmung des Gelenkes und mit Ergussbildung feststellt, dann ist das ein weiteres hoch verdächtiges Merkmal. Ebenfalls verdächtig ist eine Morgensteifigkeit, die länger als nur wenige Minuten anhält, also zum Beispiel eine oder zwei Stunden. Und möglicherweise auch allgemeine Krankheitszeichen wie eine Einschränkung der Leistungsfähigkeit, vielleicht Erhöhung der Körpertemperatur, womöglich sogar – wenn es eine hoch aktive Erkrankung ist – Gewichtsverlust. Als Hilfsmittel kann der Hausarzt bei den allgemeinen Laboruntersuchungen Hinweise auf eine Entzündung finden, vor allem eine hohe Blutsenkungsreaktion oder ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP).

Durch welche Methoden erhärtet der Arzt die Verdachtsdiagnose „RA“?

Das sind die eben genannten allgemeinen Entzündungszeichen im Blut (BSR / CRP), die aber noch nicht viel verraten. Sie weisen nur auf ein systemisches entzündliches Geschehen hin; das ist also eine Art Schnelltest, ein Screening-Befund. Bei RA ist mit hoher Wahrscheinlichkeit mindestens einer der beiden Parameter erhöht. Es gibt aber einen kleinen Anteil von etwa fünf Prozent Patienten, die zwar eine RA haben, aber nicht die typischen Entzündungswerte.
Ein deutlicher Hinweis ist es außerdem, wenn die Rheuma-Serologie positiv ist. Da gibt es mittlerweile nicht nur den Rheuma-Faktor, sondern auch sogenannte „anti-CCP-Antikörper“, Antikörper gegen Cyclisches Citrulliniertes Protein, ein Peptid. Diese Untersuchung hat sich in den letzten Jahren immer mehr als nützlicher Parameter in den Vordergrund geschoben. Wir haben also jetzt zwei nützliche Bestandteile der Rheuma-Serologie: den Rheuma-Faktor und diese anti-CCP-Antikörper.

Bei welchem Anteil der Patienten ist der Rheumafaktor nachweisbar?

Im gesamten Krankheitsverlauf bei etwa 70 bis 80 Prozent; 20 Prozent der Patienten bleiben über die gesamte Zeit rheumafaktor-negativ. Aber im Frühstadium ist diese Rate noch deutlich niedriger und liegt nur bei etwa 30 Prozent. Wenn man aber die anti-CCP-Antikörper zusätzlich untersucht, erhöht sich der Anteil der seropositiven Patienten schon in einer relativ frühen Phase.

Welche Methoden gibt es noch außer einer Untersuchung des Blutserums?

Die Radiologie hinkt natürlich zeitlich etwas nach; bis das Röntgenbild Veränderungen zeigt, vergeht ein halbes bis ein oder eineinhalb Jahre. Das wäre zuviel Zeitverlust; das Röntgenbild ist deshalb mehr für die Überprüfung des Langzeitverlaufes und der Therapieerfolge von Bedeutung.
Wesentlich früher kann die Kernspintomographie treffsichere Ergebnisse bringen; da sieht man entsprechende Veränderungen am Knochen einige Monate eher als im Röntgenbild. Das ist aber eine Kostenfrage. Derzeit kann der Allgemeinarzt nicht jeden Patienten mit RA-Verdacht zu dieser Untersuchung schicken.
Beim Rheumatologen, der sich gut auskennt, wäre noch die um vieles günstigere Sonographie nützlich: Hier kann man eindeutig Gelenkergüsse oder zum Beispiel die Dicke der Gelenkinnenhaut identifizieren. Manchmal sind sogar – mit einem guten Gerät und einem erfahrenen Untersucher – schon frühzeitig erste Läsionen am Knochen sehen. Das ist eine ökonomisch günstigere Untersuchung, die aber einen Spezialisten erfordert.

Welche Verfahren werden zur Verlaufskontrolle herangezogen?

Das ist ein ganz wichtiges Kapitel, denn hier haben wir in den letzten fünf bis zehn Jahren sehr dazu gelernt. Wir haben schon immer in regelmäßigen Abständen Röntgenuntersuchungen der Zielgelenke gemacht, in der Regel Hände und Vorfüße, es können aber bei einzelnen Patienten auch einmal andere Gelenke im Mittelpunkt stehen. Diese jährliche Röntgenuntersuchung ist für die Verlaufskontrolle schon seit langem Standard. Bei der allerersten Kontrolle sollte der Abstand nur ein halbes Jahr betragen.
Außerdem macht man von Zeit zu Zeit Laborkontrollen, aus zwei Gründen: weil man die Therapie auf Nebenwirkungen überprüfen muss und weil man die Krankheitsaktivität „nebenher“ damit kontrollieren kann.
Mittlerweile haben wir eine dritte wichtige Säule der Kontrolle von Verlauf und Therapie, und das sind Aktivitäts-Scores der Erkrankung, die man berechnen und in Zahlenwerten ausdrücken kann. Am häufigsten verwendet wird der Disease Activity Score, abgekürzt DAS, bei dem man die Anzahl der geschwollenen Gelenke, die Anzahl der schmerzhaften Gelenke, die Entzündungsparameter – entweder BSR oder CRP – errechnet und die Befindlichkeit des Patienten auf einer visuellen Analog-Skala erfasst wird. Diese vier Einzelkomponenten werden nach einer Formel zusammengezählt und dann ein Zahlenwert ermittelt, der einem relativ zuverlässig und vor allem objektiv Auskunft gibt über die aktuelle Erkrankungsaktivität beim Patienten. Dieser Parameter eignet sich natürlich auch zur Qualitätskontrolle bei der Therapie – denn unter einer guten Therapie sollte er sich deutlich verbessern.

Welchen Stellenwert haben die einzelnen Verfahren?

Wir gehen davon aus, dass heute für ein gutes Qualitätsmanagement der RA der DAS anfangs vierteljährlich, später halbjährlich errechnet wird, und dass Röntgenkontrollen absolut obligatorisch sind. Standardisierte Laborkontrollen sind ebenfalls obligatorisch – aus Sicherheitsgründen zur Kontrolle der laufenden Basistherapie. Einer der Entzündungsparameter ist zusätzlich im DAS enthalten.

Worin bestehen die grundsätzlichen Behandlungsmöglichkeiten?

Wir haben eine sehr frühe Phase der Erkrankung, bei der man dem Patienten zunächst rein symptomatisch, d. h. Schmerz bekämpfend hilft. So lange man nicht die genaue Diagnose kennt, wendet man Antiphlogistika oder – wenn von Beginn an eine hohe Entzündungsaktivität vorliegt – sogar auch ein Kortikoid an. Mit der gezielten Basistherapie beginnt man, sobald man sich der Diagnose einigermaßen sicher ist – das sollte, wie gesagt, innerhalb von drei Monaten der Fall sein.

Welche Basistherapeutika kommen zum Einsatz?

Weltweit wird am allerhäufigsten als Startmedikation der Wirkstoff Methotrexat (MTX) verwendet. Alternativ dazu können auch Ciclosporin, Leflunomid oder Azathioprin eingesetzt werden, bei sehr milden Formen auch Sulfasalazin oder Antimalariamittel wie das Chloroquin. Etwa ein Viertel bis ein Drittel der Fälle verlaufen nicht so aggressiv und rasch fortschreitend, sie sind mit geringerem Leidensdruck verbunden – da kann man auch mit einer dieser milderen Substanzen arbeiten.
Aber mehrheitlich wird man mit Methotrexat beginnen. Wenn MTX nicht vertragen wird, hat man Mittel wie Ciclosporin oder Leflunomid zur Verfügung, die man stattdessen einsetzen kann. Auch hier gilt: Man muss den Patienten sehr engmaschig kontrollieren, spätestens drei Monate nach Beginn der ersten Therapie muss wieder eine Bestandsaufnahme erfolgen, bei der man den DAS überprüft und dann ggf. zur nächsten Stufe kommt – zum Beispiel eine Kombinationstherapie, wo man zum ersten Basistherapeutikum noch ein zweites zusätzlich einsetzt.

Die medikamentöse Behandlung hat in den letzten Jahren große Fortschritte gebracht. Eine ursächliche Behandlung ist aber nach wie vor nicht möglich. Inwiefern greifen die unter dem Begriff „DMARDs“ zusammengefassten Medikamente in das Immunsystem ein?

In einem gewissen Sinne greifen alle Substanzen, die bei dieser Art von Erkrankung eingesetzt werden, in das Immunsystem ein. Die Symptomatika tun das sehr wenig; Kortikoide schon mehr. Und die Basistherapeutika sind alle im gewissen Sinne Immunmodulatoren, das heißt, an irgendeiner von Substanz zu Substanz ganz unterschiedlichen Stelle greifen sie in den immunologischen Pathomechanismus ein. Wie das ganz exakt geschieht, weiß man noch nicht für alle Substanzen. Bei den früher häufig eingesetzten Basistherapeutika wie Gold ist man sich bis heute nicht ganz sicher über den Wirkmechanismus. Sie wurden rein empirisch ohne Kenntnis des „Wie“ und „Warum“ verwendet. Es gibt andere, wo man den Wirkmechanismus sehr genau kennt, wie beim Ciclosporin: Hier ist die T-Zelle das Ziel, es werden bestimmte Interleukine wie das IL-2 blockiert. Das Leflunomid dagegen greift in den Pyrimidin-Stoffwechsel ein. Gerade bei den moderneren Substanzen weiß man also recht gut über den Wirkmechanismus Bescheid, denn sie wurden ja gezielt für bestimmte Einsatzgebiete entwickelt.

Kann man – für den Laien formuliert – sagen, dass die DMARDs auf die Kommunikation der Immunzellen untereinander wirken?

Im weiteren Sinne ja. Es gibt einfach mehrere Ansätze, so auch die Blockade von Zytokinen – also Botenstoffen des Immunsystems – oder Rezeptoren an der Zelloberfläche; aber im Wesentlichen läuft es darauf hinaus, dass die Interaktion zwischen den verschiedenen Immunzellen, also den Antigen präsentierenden Zellen, T-Zellen, B-Zellen und Makrophagen, an irgendeiner Stelle und in irgendeiner Art und Weise blockiert oder zumindest behindert wird. Die Stelle, an der das geschieht, ist von Substanz zu Substanz unterschiedlich.

Wie schätzen Sie das Nutzen-Risiko-Profil der DMARDs allgemein ein?

Was mögliche Nebenwirkungen der DMARDs angeht, herrschen ungeheure Ängste, die weit über die tatsächlichen Risiken hinausgehen und zum Teil von Verfechtern der Paramedizin ganz bewusst geschürt und überspitzt werden. Man sollte unbedingt einmal die Sicherheit dieser Medikamente klarstellen, bei sachgemäßer Überwachung ist das Risiko für schwere Nebenwirkungen minimal. Die Probleme entstehen immer nur, wenn Therapiefehler gemacht werden, also wenn die Überwachung nicht richtig läuft oder wenn der Patient „sich selbstständig macht“ und plötzlich etwas an den Dosierungen ändert, also offensichtliche Fehler im System vorliegen. Wenn die Basistherapie und deren Überwachung dagegen nach anerkannten Qualitäts-Richtlinien erfolgen, dann sind eigentlich alle potentiell gefährlichen Entwicklungen frühzeitig zu erkennen und zu korrigieren. Jede einzelne Substanz besitzt natürlich ein bestimmtes Spektrum von möglichen Nebenwirkungen, auf die man achten muss und auf die auch geachtet wird bei den Kontrollen. Aber wenn man sich an das Überwachungsschema hält, dann gibt es so gut wie nie ernste Probleme.

Woran misst man in der Praxis den Therapieerfolg?

Es gibt bestimmte Parameter, die man im Verlauf untersucht, zum Beispiel den DAS, und es gibt bestimmte Vorgaben, die besagen, wie ein guter Therapieerfolg definiert ist oder sogar eine komplette Remission – die stellt ja unser Traumziel dar. Wenn man beim DAS einen Wert von 3,2 erreicht, gilt das als „good response“ und wenn man 2,3 oder weniger erreicht, dann gilt das als das Erreichen einer Remission. Wenn man aber einen sehr hohen Ausgangswert hat und erst einmal 3,2 erreicht, dann kann man das auch schon als einen sehr guten Therapieerfolg werten. Das ist natürlich auch von einigen weiteren Faktoren abhängig, zum Beispiel von der Krankheitsdauer: Man wird sich „die Zähne ausbeißen“, wenn man bei einem Patienten, der nach sechs Jahren Krankheitsdauer zum ersten Mal richtig therapiert wird, eine völlige Remission erreichen will. So etwas ist kaum vorstellbar – weil dann bereits viele Schäden eingetreten sind. Die Schmerzen sind dann nicht mehr nur die Folge akuter entzündlicher Aktivität, sondern schon durch die Folgeschäden hervorgerufen. Aber für einen rechtzeitig und richtig therapierten Patienten ist heute die Remission unser Ziel.

Ist der Einsatz von DMARDs bei bestimmten Altersgruppen, bei Hochbetragten zum Beispiel, oder bei Schwangeren limitiert?

Das Alter spielt keine Rolle – wenn die Nierenfunktion in Ordnung ist. Das gilt auch für das MTX, das ja über die Niere ausgeschieden wird. Da muss man vorsichtig sein. Bei alten Patienten muss man generell die Dosierung anpassen und besonders sorgfältig die Nierenfunktion überwachen; das ist eine Sondergruppe. Ansonsten spielt das Alter keine sehr große Rolle.
Für Schwangere gibt es allgemeine Prinzipien, nämlich: so wenig Medikamente wie möglich in der Schwangerschaft. Günstigerweise lässt die Aktivität der RA häufig in der Schwangerschaft nach; dann braucht man ohnehin weniger Medikamente. Aber es gibt auch immer wieder einmal Schwangere mit einer hoch aktiven Erkrankung, die man trotzdem behandeln muss. Hier gibt es Substanzen, die strikt kontraindiziert sind, weil man weiß, dass sie einen Abort auslösen können oder Fehlbildungen begünstigen. Dazu gehören MTX und Leflunomid. Und dann gibt es Substanzen, die man hier weniger bedenklich sieht – da gehört Ciclosporin dazu.

Wie sieht es bei Kindern aus?

Hier ist es eher die Frage, wie die Studiensituation aussieht. Generell kann man sagen, dass das kindliche Immunsystem erstaunlicherweise mit den meisten Substanzen sogar besser zurecht kommt als das der Erwachsenen, also Nebenwirkungsprobleme seltener auftreten. Die Dosis wird dabei an das Körpergewicht adaptiert. Es gibt bisher aber nur ganz wenige Substanzen, die für Kinder explizit zugelassen sind, weil entsprechende Studien gelaufen sind.

Das Interview führte Martin Wiehl (gekürzt)

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